TECFIDERA 240 mg GATRORESIS GEL

Tecfidera 120 mg, κάψουλες ανθεκτικές στο γαστρεντερικό

= Γαστρεντερική κάψουλα (πράσινο και λευκό, μέγεθος 0, φέρνοντας την επιγραφή "BG-12 120 mg" και περιέχει μικρο-συμπιεσμένο).
Πλαίσιο 14, κάτω από αιμοπετάλια.

Tecfidera 240 mg, κάψουλες ανθεκτικές στο γαστρεντερικό

= Capsule ανθεκτική στη γαστρεντερική κάψουλα (πράσινο, μέγεθος 0, φέρνοντας την επιγραφή "BG-12 240 mg" και περιέχει μικρο-συμπιεσμένο). | Πλάκες.
Boîte de 56, sous plaquettes.

Tecfidera 120 mg, κάψουλες ανθεκτικές στο γαστρεντερικό

Κάθε κάψουλα ανθεκτική στο γαστρεντερικό περιέχει 120 mg διμεθυλικού φουμαριού. |

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

Κάθε κάψουλα ανθεκτική στο γαστρεντερικό περιέχει 240 mg διμεθυλικού φουμαριού.

Το Tecfidera υποδεικνύεται στη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών ηλικίας 13 ετών και περισσότερο πάσχει από σκλήρυνση σε επαναλαμβανόμενες πλάκες αποστολής (SEP-RR). | Διοίκηση

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Τροποποιήσεις των νεφρικών βιολογικών αναλύσεων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία από το φουαματικό διμεθυλικό σε κλινικές δοκιμές (βλέπε τμήμα ανεπιθύμητες επιδράσεις). Οι κλινικές συνέπειες αυτών των τροποποιήσεων δεν είναι γνωστές. Συνιστάται να εκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία (για παράδειγμα ανάλυση κρεατινίνης, ουρίας και ούρων) πριν από την καθιέρωση της θεραπείας στη συνέχεια σε 3 μήνες, 6 μήνες θεραπείας, τότε κάθε 6 έως 12 μήνες και επίσης παρουσία κλινικών συμπτωμάτων.

Λειτουργία ήπατος

= Η θεραπεία με το διμεθυλικό φουμαρικό μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης των ηπατικών ενζύμων (≥ 3 φορές του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού [LSN]) και της ολικής χολερυθρίνης (≥ 2 x LSN). Η περίοδος εμφάνισης μπορεί να κυμαίνεται από λίγες ημέρες έως αρκετές εβδομάδες ή να είναι μεγαλύτερη. Παρατηρήθηκε ανάλυση των παρενεργειών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται να ελέγχεται οι ρυθμοί των τρανσαμινάσων ορού (για παράδειγμα η αμινοτρανσφεράση αλανίνης [alAT], η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [ASAT]) και η ολική χολερυθρίνη πριν από την εισαγωγή της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν το δικαιολογεί η κλινική εικόνα.

Λεμφοκύτταρα

Το Tecfidera μπορεί να αναπτύξει λεμφοπενία (βλ. Ενότητα ανεπιθύμητες ενέργειες). Πριν από τη δημιουργία θεραπείας με το Tecfidera, πρέπει να πραγματοποιηθεί πλήρης αριθμητική αίμα (NFS) (NFS), συμπεριλαμβανομένου ενός αριθμού λεμφοκυττάρων.

Εάν ο ρυθμός των λεμφοκυττάρων είναι χαμηλότερος από το όριο του φυσιολογικού, είναι απαραίτητο να αναζητηθεί σε βάθος τις πιθανές αιτίες πριν από την εισαγωγή της θεραπείας. Το φουαματικό διμεθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χαμηλό ποσοστό προϋπάρχουσων λεμφοκυττάρων. Επομένως, η προσοχή είναι απαραίτητη κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Η θεραπεία δεν πρέπει να καθορίζεται σε ασθενείς με σοβαρή λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5 χ 10⁹/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

• Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με σοβαρή και παρατεταμένη λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5 x 10 ^{9 || 814} /L) persistant pendant plus de 6 mois.
• Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10 ⁹/L έως <0,8 x 10 ⁹/L Για περισσότερο από 6 μήνες, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας με tecfide θα επανεξετάσει. | των λεμφοκυττάρων είναι χαμηλότερο από το κατώτερο όριο των φυσιολογικών (λινών) όπως ορίζεται από το διάστημα αναφοράς του τοπικού εργαστηρίου, συνιστάται τακτική παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων. Πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλοι παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν περαιτέρω τον ατομικό κίνδυνο LEMP (δείτε τον υπο-πύλη στο παρακάτω LEMP).
• Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων πρέπει να παρακολουθείται μέχρι την κανονικοποίηση (βλ. Ενότητα Φαρμακοδυναμική). Όταν επιστρέφει στο φυσιολογικό και ελλείψει θεραπευτικών εναλλακτικών λύσεων, η απόφαση σχετικά με την ανάκαμψη ή όχι της θεραπείας από το Tecfide θα βασίζεται στη συνέχεια στην κλινική κρίση.

απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI)

Πριν από τη δημιουργία θεραπείας από το Tecfide, πρέπει να είναι διαθέσιμη μια αρχική μαγνητική τομογραφία αναφοράς (που χρονολογείται λιγότερο από 3 μήνες). Η επιτήρηση με πρόσθετες εξετάσεις MRI πρέπει να συμμορφώνεται με τις εθνικές και τοπικές συστάσεις. Εξετάστε τη διεξαγωγή μαγνητικής τομογραφίας στο πλαίσιο της ενισχυμένης παρακολούθησης σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο LEMP. Σε περίπτωση κλινικής υποψίας του LEMP, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί αμέσως μια μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς σκοπούς.

Leucoencephalopathy Προοδευτική (LEMP)

των περιπτώσεων LEMP έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tecfidera (βλ. Ενότητα ανεπιθύμητο). Το LEMP είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό John Cunningham (JCV), ο οποίος μπορεί να έχει θανατηφόρο αποτέλεσμα ή να προκαλέσει σοβαρό μειονέκτημα.

των περιπτώσεων LEMP έχουν συμβεί με το φουαματικό διμεθυλικό και άλλα προϊόντα που περιέχουν φουματάτα στο πλαίσιο της λεμφοπενίας (αριθμός λεμφοκυττάρων χαμηλότερο από τα λινό). Η μέτρια έως παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο LEMP με Tecfidera. Ωστόσο, ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί σε ασθενείς με ήπια λεμφοπενία.

Άλλοι παράγοντες που μπορούν να βοηθήσουν στην αύξηση του κινδύνου του LEMP στο πλαίσιο της λεμφοπενίας είναι:

• Διάρκεια θεραπείας από την Tecfidera. Οι περιπτώσεις LEMP εμφανίστηκαν μετά από περίπου 1 έως 5 χρόνια θεραπείας, αν και δεν είναι γνωστή η ακριβής σύνδεση με τη διάρκεια της θεραπείας.
• Σημαντική μείωση του αριθμού Τ λεμφοκυττάρων Τ CD4+ και ειδικά CD8+, τα οποία είναι σημαντικά για την ανοσολογική άμυνα (βλέπε τμήμα Ανεπιθύμητες ενέργειες) και
• un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Οι γιατροί πρέπει να αξιολογήσουν τους ασθενείς τους για να προσδιορίσουν εάν τα συμπτώματα υποδεικνύουν μια νευρολογική δυσλειτουργία και, εάν συμβαίνει αυτό, εάν αυτά τα συμπτώματα είναι χαρακτηριστικά του MP ή εάν μπορούν να προκαλέσουν LEMP. | Πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με Tecfidera και πρέπει να πραγματοποιηθεί κατάλληλες εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανίχνευσης του DNA του JCV σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό (LCR) με τη μέθοδο ενίσχυσης της ποσοτικής αλυσίδας με πολυμεράση (PCR). Τα συμπτώματα του LEMP μπορεί να είναι παρόμοια με εκείνα ενός πάσσου de Sep. Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα του LEMP είναι διαφορετικά, όπως μια προοδευτική αδυναμία από τη μία πλευρά του σώματος ή η έλλειψη συντονισμού των άκρων, των οπτικών διαταραχών και των διαταραχών της σκέψης, της μνήμης και του προσανατολισμού που έχουν ως αποτέλεσμα τη σύγχυση και τις τροποποιήσεις της προσωπικότητας. Η εξέλιξη αυτών των συμπτωμάτων εξελίσσεται σε μια διάρκεια που κυμαίνεται από λίγες ημέρες έως μερικές εβδομάδες. Οι γιατροί πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί στα συμπτώματα που υποδηλώνουν το LEMP που ο ασθενής μπορεί να μην παρατηρήσει. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να ενημερώνονται για να ενημερώσουν τον σύντροφό τους ή τους φροντιστές τους για τη θεραπεία τους, επειδή μπορούν να παρατηρήσουν συμπτώματα των οποίων ο ασθενής δεν γνωρίζει.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par Tecfidera doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

Το LEMP μπορεί να προκύψει μόνο παρουσία μίας λοίμωξης που προκαλείται από τον ιό JC. Θα πρέπει να θεωρηθεί ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της δοκιμής ανίχνευσης αντισωμάτων αντι-JCV στον ορό δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φουαματικό διμεθυλο. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι μια αρνητική δοκιμή ανίχνευσης αντισωμάτων αντι-JCV (παρουσία φυσιολογικών ποσοστών λεμφοκυττάρων) δεν αποκλείει τη δυνατότητα μιας επακόλουθης μόλυνσης από την JCV.

Εάν ένας ασθενής αναπτύξει ένα LEMP, το Tecfidera πρέπει να σταματήσει οριστικά.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Δεν υπάρχουν μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ανοχή του Tecfidera σε ρελέ με άλλες θεραπείες της νόσου. Είναι δυνατή η συμβολή μιας πρόσθιας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην ανάπτυξη του LEM σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία από το φουαματικό διμεθυλικό.

των περιπτώσεων LEMP έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία από το natalizumab, για τα οποία ο LEM είναι καθιερωμένος κίνδυνος. Οι γιατροί πρέπει να γνωρίζουν ότι οι περιπτώσεις του LEMP που συμβαίνουν μετά την πρόσφατη κρίση του natalizumab μπορεί να μην παρουσιάζουν λεμφοπενία.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec Tecfidera sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Tecfidera, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer Tecfidera et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Η θεραπεία πρέπει να καθιερωθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ενότητα Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

= ΑΠΟΣΤΟΛΗ Ενεργός γαστρεντερικός παθολογία

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή δραστική γαστρεντερική παθολογία. Κατά συνέπεια, η θεραπεία πρέπει να καθιερωθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Συντονιστικές ρουφηξίες

Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, το 34% των ασθενών κάτω από το Tecfidera παρουσίασε συμφορητικές ρουφηξίες. Για την πλειονότητα των ασθενών με συμφορητικές ρουφηξίες, οι τελευταίες ήταν ελαφρής ή μέτριας σοβαρότητας. Τα δεδομένα από μελέτες σε υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι οι συμφορητικές ρουφηξίες που σχετίζονται με φουαματικό διμεθυλο πιθανότατα διαμεσολαβούνται από προσταγλανδίνες. Μία σύντομη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ 75 mg σε μη ανθεκτική στη φυσική σύνθεση μπορεί να είναι ευεργετική για ασθενείς με αφόρητες συμφορητικές ρουφηξίες (βλέπε τμήμα αλληλεπιδράσεις). Αυτή η θεραπεία έχει μειώσει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των συμφορητικών ρουφηξιών σε δύο μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στον υγιή εθελοντή.

Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, 3 ασθενείς από συνολικά 2.560 ασθενείς υπό διμεθυλο φουμαρακικό παρουσίασαν συμπτώματα σοβαρών συμφορητικών ρουφηξιών πιθανώς λόγω υπερευαισθησίας ή αναφυλοειδούς αντιδράσεων. Χωρίς να ξεκινήσει η ζωτική πρόγνωση, αυτά τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα απαιτούσαν νοσηλεία. Οι συνταγογράφοι και οι ασθενείς πρέπει να ειδοποιούνται από αυτή τη δυνατότητα σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων με συμφορητικές ρουφηξίες (βλέπε τμήματα Δοσολογία και τρόπος χορήγησης,Interactions et Effets indésirables).

Réactions anaphylactiques

των περιπτώσεων αναφυλαξίας/αναφυλοειδούς αντίδρασης έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση του Tecfidera από το μάρκετινγκ (βλ. Ενότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα συμπτώματα μπορεί να είναι: δύσπνοια, υποξία, υπόταση, αγγειοδημία, εξάνθημα ή κυψέλες. Ο μηχανισμός της αναφυλαξίας που προκαλείται από το φουαματικό διμεθυλικό δεν είναι γνωστός. Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίζονται γενικά μετά την πρώτη δόση, αλλά μπορούν επίσης να εμφανιστούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να είναι σοβαρές και να εμπλακεί η ζωτική πρόγνωση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι θα πρέπει να σταματήσουν τη λήψη του Tecfide θα συμβουλευτούν αμέσως έναν γιατρό εάν έχουν σημεία ή συμπτώματα αναφυλαξίας. Η θεραπεία δεν πρέπει να επαναληφθεί (βλ. Ενότητα ανεπιθύμητες επιδράσεις).

Λοιμώξεις

Κατά τη διάρκεια των δοκιμών φάσης ΙΙΙ ελέγχθηκαν έναντι Το εικονικό φάρμακο, η επίπτωση των λοιμώξεων (60% VS 58%) και οι σοβαρές λοιμώξεις (2%|| 910 vs 2%) ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με Tecfidera ή Placebo, αντίστοιχα. Ωστόσο, λόγω των ανοσοδιαστολικών ιδιοτήτων του tecfidera (βλ. Ενότητα Φαρμακοδυναμική), εάν ένας ασθενής αναπτύσσει σοβαρή λοίμωξη, η διακοπή της θεραπείας με το Tecfidera πρέπει να προβλεφθεί και τα κέρδη και οι κίνδυνοι πρέπει να επανασυναρμολογηθούν πριν από την επανάληψη της θεραπείας. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera θα πρέπει να προειδοποιούνται για την ανάγκη να αναφερθούν τα συμπτώματα της λοίμωξης σε γιατρό. Σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις, η θεραπεία με Tecfide θα πρέπει να ξεκινήσει μόνο μετά την επίλυση των λοιμώξεων.

Δεν έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνεται η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με ρυθμό λεμφοκυττάρων <0,8 x 10 ⁹/L ή <0,5 x 10 ⁹/L (βλ. ΕνότηταEffets indésirables). Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρουσία παρατεταμένης, μέτριας έως σοβαρής λεμφοπενίας, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ευκαιριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της προοδευτικής πολυεστιακής λευχαμβάνας (IMP). | Zosteriennes (Zona)Mises en garde et précautions d'emploi, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes (zona)

των περιπτώσεων της Zona έχουν αναφερθεί με την Tecfidera (βλ. Ενότητα ανεπιθύμητα αποτελέσματα). Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν χωρίς βαρύτητα. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις που περιλαμβάνουν διάσπαρτη Zona, Ophthalmic Zona, Otitic Zona, Zosterian Neurological, Zosterian Meningoencephalitis και Zosterian Meningyelitis. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να εμφανιστούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για να ανιχνεύσουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα της ZONA, ειδικά όταν αναφέρεται μια συνακόλουθη λεμφοκυτταροπενία. Σε περίπτωση Zona, θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία κατά της Zona. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να προβλεφθεί σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις σε αυτές επιλύονται (βλ. Ενότητα ανεπιθύμητα αποτελέσματα).

Παραγγελία θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει σταδιακά να μειώνει τη συχνότητα των συμφορητικών ρουφηξιών και του γαστρεντερικού δοσολογία και τρόπος διαχείρισης).

Σύνδρομο Fanconi

του συνδρόμου Fanconi έχουν αναφερθεί με ένα φάρμακο που περιέχει το φουαματικό διμεθυλικό που σχετίζεται με άλλους εστέρες του φουαρικού οξέος. Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi και η διακοπή της θεραπείας με φουαματικό διμεθυλικό είναι απαραίτητες προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση της νεφρικής ανεπάρκειας και της οστεομαλακίας, καθώς το σύνδρομο είναι γενικά αναστρέψιμο. Τα σημαντικότερα σημάδια είναι τα εξής: πρωτεϊνουρία, γλυκοζουρία (με φυσιολογικό σάκχαρο στο αίμα), υπεραμενοξιδουρία και φωσφατιτουρία (ενδεχομένως συνδεδεμένη με υποφωσφαταιμία). Η πρόοδος μπορεί να περιλαμβάνει συμπτώματα όπως η πολυουρία, η πολυδίπια και η εγγύς μυϊκή αδυναμία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστούν υποφωσφαταιμική οστεομαλακία που συνοδεύεται από μη ορεινοποιημένο οστικό πόνο, υψηλή αλκαλική φωσφατάση ορού και κατάγματα κόπωσης. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το σύνδρομο Fanconi μπορεί να συμβεί χωρίς αύξηση των ρυθμών κρεατινίνης ή χωρίς μείωση της ροής σπειραματικής διήθησης.

Σε περίπτωση ασαφής συμπτώματα, πρέπει να προβλεφθεί σύνδρομο Fanconi και πρέπει να διεξαχθούν κατάλληλες εξετάσεις.

excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Εγκυμοσύνη

Υπάρχει ένας μέτριος αριθμός δεδομένων έγκυος (μεταξύ 300 και 1.000 εγκυμοσύνων), από ένα μητρώο εγκυμοσύνης και αυθόρμητες δηλώσεις μετά την τοποθέτηση στην αγορά. Στο μητρώο εγκυμοσύνης Tecfidera, οι εκροές 289 εγκυμοσύνης έχουν συλλεχθεί μελλοντικά σε ασθενείς με βουλευτές που είχαν εκτεθεί στο φουαματικό διμεθυλικό. Η μέση διάρκεια της έκθεσης στο διμεθυλ φουμάρο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ήταν 4,6 εβδομάδες, η έκθεση μετά την έκτη εβδομάδα ήταν περιορισμένη (44 από εγκυμοσύνες). Τα δεδομένα που αφορούν την έκθεση σε φουαματικό διμεθυλικό σε πρώιμο στάδιο της εγκυμοσύνης δεν υπογράμμισαν καμία κακομεταχείριση ούτε τοξική επίδραση για το έμβρυο ή το νεογέννητο σε σχέση με τον κίνδυνο στον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος μεγαλύτερης έκθεσης στο φουαματικό διμεθυλικό ή η έκθεση σε επόμενα στάδια της εγκυμοσύνης δεν είναι γνωστός.

Οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα έχουν επισημάνει μια τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Ενότητα Ασφάλεια Precline). Ως προφύλαξη, είναι προτιμότερο να αποφευχθεί η χρήση του Tecfidera κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το Tecfidera θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε περίπτωση απόλυτης αναγκαιότητας και μόνο εάν το πιθανό όφελος είναι μεγαλύτερο από τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν γνωρίζουμε αν το φουαματικό διμεθυλικό ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί απόφαση είτε για να διακόψει τον θηλασμό είτε να διακόψει τη θεραπεία με tecfide, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί όσον αφορά το όφελος της θεραπείας για τις γυναίκες.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του φουαριικού διμεθυλίου στην ανθρώπινη γονιμότητα. Τα δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν υποδηλώνουν ότι το φουαματικό διμεθυλικό σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας (βλ. Ενότητα Ασφάλεια προέδρου).

Το Tecfidera δεν έχει αμελητέο αποτέλεσμα ή αμελητέες μηχανές χρήσης αποτελέσματος.

από τις περιπτώσεις υπερβολικής δόσης με Tecfidera έχουν αναφερθεί. Τα συμπτώματα που περιγράφονται σε αυτές τις περιπτώσεις αντιστοιχούσαν στο γνωστό προφίλ ασφαλείας του Tecfidera. Δεν υπάρχει γνωστή διαδικασία για την επιτάχυνση της εξάλειψης ή του αντίδοτου στην Tecfidera. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να ξεκινήσετε μια συμπτωματική θεραπεία εάν η κλινική εικόνα δικαιολογεί.

Οι ανεπιθύμητες επιδράσεις που περιγράφονται στην "τοξικολογία και τοξικότητα στην αναπαραγωγή" παρακάτω δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά έχουν βρεθεί σε ζώα που υποβλήθηκαν σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με αυτά που χρησιμοποιούνται για τον άνθρωπο.

Γονοτοξικότητα || Το διμεθυλικό φουμαρικό και το μονομεθυλικό φουαματικό έχουν δώσει αρνητικά αποτελέσματα σε μια δοκιμαστική μπαταρία

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (δοκιμή AMES, δοκιμή χρωμοσωμικής εκτροπής σε κύτταρα θηλαστικών). Το διμεθυλικό φουμαρικό έδωσε επίσης αρνητικό αποτέλεσμα στη δοκιμή Micronoyau in vivo στον αρουραίο.

Cancerogenesis

των μελετών για την καρκίνο της καρκίνης διεξήχθησαν με φουαματικό διμεθυλικό σε διάστημα 2 ετών στο ποντίκι και στον αρουραίο. Το φουαματικό διμεθυλίου χορηγήθηκε από του στόματος σε δόσεις 25, 75, 200 και 400 mg/kg/ημέρα σε ποντίκια και δόσεις 25, 50, 100 και 150 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους.

Σε ποντίκια, η επίπτωση των νεφρικών σωληνωτών καρκινώματος αυξήθηκε στα 75 mg/kg/ημέρα. σε μια έκθεση (με βάση την περιοχή ASC: κάτω από την καμπύλη) ισοδύναμη με την έκθεση στη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους. Σε αρουραίους, η επίπτωση των νεφρικών σωληνωτών καρκινώματος και των κυτταρικών αδενωμάτων των όρχεων Leydig αυξήθηκε σε δόση 100 mg/kg/ημέρα, μια δόση που αντιστοιχεί στην έκθεση περίπου δύο φορές υψηλότερη από την έκθεση στη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους. Η συνάφεια αυτών των αποτελεσμάτων ως προς τον κίνδυνο για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Η συχνότητα εμφάνισης καρκινώματος των θηλώματος και των πλακωδών κυττάρων στο μη -γλωσσικό στομάχι (πρόσθιος γαστρικός τομέας) αυξήθηκε σε ποντικούς κατά τη διάρκεια μιας έκθεσης που ισοδυναμεί με εκείνη που ελήφθη με τη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους και σε αρουραίους κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε χαμηλότερη έκθεση στη δόση. ο άνθρωπος (με βάση την περιοχή κάτω από την καμπύλη). Η πεπτική οδός στους ανθρώπους δεν περιλαμβάνει μέρος ισοδύναμο με το πρόσθιο τμήμα του στομάχου του ποντικιού και του αρουραίου.

τοξικολογία

= Οι μη κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε τρωκτικά, κουνέλια και πιθήκους με υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη από στοματική δύναμη). Η μελέτη της χρόνιας τοξικότητας στα σκυλιά διεξήχθη με χορήγηση από του στόματος εγχειρίδια διμεθυλικού φουμαριού.

των επιδράσεων παρατηρήθηκαν στους νεφρούς μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση του φουαματικού διμεθυλίου σε ποντίκια, αρουραίο, σκύλο και πίθηκο. Μια επιθηλιακή αναγέννηση των νεφρικών σωληναρίων, που προκαλεί την παρουσία βλαβών, έχει παρατηρηθεί σε όλα αυτά τα είδη. Η υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων παρατηρήθηκε στον αρουραίο μετά από χορήγηση μακροπρόθεσμα (2 έτη). Μετά τη χορήγηση ημερήσιων δόσεων από του στόματος διμεθυλικού φουαρίου για 11 μήνες σε σκύλους, το περιθώριο που υπολογίστηκε για την ατροφία του φλοιού παρατηρήθηκε σε έκθεση που αντιστοιχεί σε 3 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους με βάση την ASC. Μετά τη χορήγηση ημερήσιων από του στόματος δόσεων διμεθυλικού φουμαρίου για 12 μήνες σε πιθήκους, παρατηρήθηκε μονοκυτταρική νέκρωση σε έκθεση που αντιστοιχεί σε 2 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους με βάση την ASC. Η ενδιάμεση ίνωση και η φλοιώδη ατροφία παρατηρήθηκαν σε έκθεση που αντιστοιχεί σε 6 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους με βάση την ASC. Η συνάφεια αυτών των αποτελεσμάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Στους όρχεις, παρατηρήθηκε εκφυλισμός του επιθηλίου σεμινικό επιθήλιο στον αρουραίο και στον σκύλο. Αυτές οι επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε αρουραίους με έκθεση που αντιστοιχεί σε περίπου τη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους και σκύλους στην έκθεση που αντιστοιχεί σε 3 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους (με βάση τα ASCs). Η συνάφεια αυτών των αποτελεσμάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Στο πρόσθιο τμήμα του στομάχου του ποντικού και του αρουραίου, η παρουσία υπερπλασίας και υπερκεράτωσης των πλακωδών επιθηλιακών κυττάρων, μια φλεγμονή, ένα πλακώδες κυτταρικό θηλικό και ένα καρκίνωμα έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες περιόδου μεγαλύτερη από 3 μήνες. Η πεπτική οδός στους ανθρώπους δεν περιλαμβάνει μέρος ισοδύναμο με το πρόσθιο τμήμα του στομάχου του ποντικιού και του αρουραίου.

τοξικότητα στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη

Η από του στόματος χορήγηση διμεθυλικού φουματικού σε αρσενικούς αρουραίους, σε δόσεις 75, 250 και 375 mg/ημέρα, πριν και κατά τη διάρκεια της σύζευξης χωρίς επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών, συμπεριλαμβανομένης της υψηλότερης δοκιμασμένης δόσης (που αντιστοιχεί σε μια έκθεση, με βάση την ASC, τουλάχιστον 2 φορές που λαμβάνεται με τη συνιστώμενη δόση στο HUP). Η από του στόματος χορήγηση διμεθυλικού φουαρίου σε αρουραίους, σε δόσεις 25, 100 και 250 mg/kg/ημέρα, πριν, κατά τη διάρκεια της σύζευξης και έως και 7 ^th= της κύησης, μειωμένη κατά 14 ημέρες ο αριθμός των σταδίων του οιστρουίου και οδήγησε σε αύξηση του αριθμού των ζώων που παρουσιάζουν την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (που αντιστοιχεί σε μια έκθεση, με βάση την ASC, 11 φορές τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο). Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα δεν επηρέασαν τη γονιμότητα ή τον αριθμό του βιώσιμου εμβρύου που παράγεται.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι το φουμαρικό διμεθυλικό διασχίζει τη μεμβράνη του πλακούντα και εισέρχεται στο εμβρυϊκό αίμα στον αρουραίο και στο κουνέλι, οι σχέσεις μεταξύ των συγκεντρώσεων πλάσματος του εμβρύου και της μητέρας αντίστοιχα 0,48 έως 0,64 και 0,1. Δεν έχει παρατηρηθεί δυσπλασία, ανεξάρτητα από τη δόση φουαριικού διμεθυλίου που χορηγείται στον αρουραίο ή το κουνέλι. Η χορήγηση του φουαριικού διμεθυλίου από του στόματος, σε δόσεις 25, 100 και 250 mg/kg/ημέρα, σε βαρύτητους αρουραίους κατά τη διάρκεια της οργανωτικής περιόδου οδήγησε σε ανεπιθύμητα αποτελέσματα σε μια έκθεση των μητέρων (βασισμένη στην ASC) 4 φορές τη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους καθώς και χαμηλό βάρος και μια καθυστέρηση στην ossification (μεταστάματα και phalanges από την πλάτη). Θεωρήθηκε ότι το χαμηλότερο βάρος του εμβρύου και η καθυστέρηση στην οστεοποίηση ήταν δευτερεύουσες στη μητρική τοξικότητα (μείωση του σωματικού βάρους και της κατανάλωσης τροφίμων).

Η από του στόματος χορήγηση του φουματικού διμεθυλίου με ρυθμό 25, 75 και 150 mg/kg/ημέρα σε κουνέλια έγκυος κατά τη διάρκεια της περιόδου της οργανογένεσης δεν είχε καμία επίδραση στην αναπτυξιακή φετι-εχθονίρ και οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους της μητέρας σε μια έκθεση που αντιστοιχεί σε 7 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους και η αύξηση του ρυθμού αυξήθηκε σε 16 φορές δεν είχε καμία επίδραση στην αναπτυξιακή δόση (βάσει του Asc).

Η από του στόματος χορήγηση του φουαριικού διμεθυλίου με ρυθμό 25, 100 και 250 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και η περίοδος θηλασμού οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους των απογόνων F1, καθώς και καθυστέρηση στη σεξουαλική ωρίμανση σε άνδρες F1 σε έκθεση (βάσει της ASC) της 11 φορές της συνιστώμενης δόσης. Η γονιμότητα των απογόνων F1 δεν έχει επηρεαστεί. Η μείωση του σωματικού βάρους των απογόνων θεωρήθηκε δευτερεύουσα στη μητρική τοξικότητα.

τοξικότητα σε νεαρά ζώα

Δύο μελέτες τοξικολογίας σε νεαρούς αρουραίους με καθημερινή χορήγηση από του στόματος διμεθυλο φουμαράτου της ημέρας 28 έως ημερών 90 έως 93 της μεταγεννητικής περιόδου (που αντιστοιχεί στην ηλικία των 3 ετών) τοξικότητας στα όργανα-στόχους, το νεφρό και το προ-οϊτινό, παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικα ζώα. Στην πρώτη μελέτη, το φουαματικό διμεθυλίου δεν είχε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, τη νευροβυλομυτική λειτουργία ή την αρσενική και θηλυκή γονιμότητα στην υψηλότερη δόση των 140 mg/kg/ημέρα (που αντιστοιχεί σε περίπου 4,6 φορές τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους με βάση τα δεδομένα ASC που περιορίζεται στον παιδιατρικό πληθυσμό). Ομοίως, στη δεύτερη μελέτη σε νεαρούς αρουραίους, δεν υπήρχαν επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα και τα αρσενικά αξεσουάρ στη δόση του υψηλότερου διμεθυλίου 375 mg/kg/ημέρα (που αντιστοιχεί σε περίπου 15 φορές την υποτιθέμενη ASC στην συνιστώμενη παιδιατρική δόση). Ωστόσο, η μείωση της περιεκτικότητας σε ορυκτά οστών και της οστικής πυκνότητας στον μηριαίο και οι οσφυϊκοί σπόνδυλοι έχει επισημανθεί σε νεαρούς αρσενικούς αρουραίους. Οι παραλλαγές στις τιμές της οστεοδυστοτομετρίας έχουν επίσης παρατηρηθεί σε νεαρούς αρουραίους μετά από στοματική χορήγηση φουδεδικού diroximel, έναν άλλο εστέρα του φουαρικού οξέος που μετασχηματίζεται in vivo στον ίδιο ενεργό μεταβολίτη, το μονομεθυλικό. Η παρατηρούμενη επιβλαβή δόση αποτελέσματος (DSENO) για παραλλαγές στις τιμές της οστεοδυστοτομετρίας σε νέους αρουραίους αντιστοιχεί σε περίπου 1,5 φορές την υποτιθέμενη ASC στη συνιστώμενη παιδιατρική δόση. Μια σχέση μεταξύ των επιδράσεων των οστών και του χαμηλού σωματικού βάρους είναι δυνατή, αλλά ο ρόλος ενός άμεσου αποτελέσματος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η συνάφεια των παρατηρήσεων των οστών για ενήλικες ασθενείς είναι περιορισμένη. Η συνάφεια για τα παιδιά και τους εφήβους δεν είναι γνωστή.

4 χρόνια

να διατηρείται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 ° C | Φως.

Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Οποιοδήποτε φάρμακο που δεν χρησιμοποιείται ή τα απόβλητα πρέπει να εξαλειφθεί σύμφωνα με τους κανονισμούς που ισχύουν.